Tras intentos previos de organización, que se remontan a 1886, la Academia de Ciencias Exactas, Físico-Químicas y Naturales de Zaragoza celebró su sesión inaugural el 28 de mayo de 1916 con 21 académicos de número fundadores presididos por D. Zoel García de Galdeano.

En sesión del 28 de junio de 1971 se aprobó por unanimidad desdoblar la sección de Físico-Químicas, cambiando el nombre a Academia de Ciencias Exactas, Físicas, Químicas y Naturales de Zaragoza, y se incrementó el número máximo a 40 académicos de número (10 por sección) en lugar de los 30 que habían sido hasta entonces y a 80 académicos correspondientes (20 por sección), composición que se mantiene.

En 2002 a instancia de su presidente D. Horacio Marco Moll, y ejecutando un acuerdo no tramitado de 1916, la Academia solicitó y obtuvo la incorporación del título de Real a su nombre oficial siendo desde entonces Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas, Químicas y Naturales de Zaragoza. La Academia está asociada al Instituto de España desde 2001.

A lo largo de sus más de cien años de trayectoria se han sucedido 11 presidentes, incluido el actual, y 126 académicos de número de los que 35 están en activo; además hay 4 académicos electos pendientes de leer su discurso de ingreso y existe 1 vacante.